मानव मस्तिष्क के ऑर्गेनोइड्स से पता चलता है कि माइक्रोग्लिया कैसे विकसित और कार्य करती है

सारांश: शोधकर्ताओं ने मानव मस्तिष्क के ऑर्गेनॉइड विकसित किए हैं जिनमें माइक्रोग्लिया, मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाएं होती हैं। ये ऑर्गेनॉइड शोधकर्ताओं को यह अध्ययन करने की अनुमति देते हैं कि माइक्रोग्लिया कैसे विकसित होती है और पिछले मॉडल की तुलना में अधिक यथार्थवादी सेटिंग में कार्य करती है।

शोधकर्ताओं ने पाया कि माइक्रोग्लिया उस वातावरण से प्रभावित होते हैं जिसमें वे विकसित होते हैं और वे विकास और बीमारी दोनों में भूमिका निभाते हैं। उनके निष्कर्षों से तंत्रिका संबंधी विकारों के लिए नए उपचार हो सकते हैं।

महत्वपूर्ण तथ्यों:

• माइक्रोग्लिया सेलुलर मलबे और रोगजनकों को हटाने के लिए जिम्मेदार हैं, और न्यूरोप्रोटेक्शन में भी भूमिका निभाते हैं।
• शोधकर्ताओं ने पाया कि ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर से पीड़ित लोगों की माइक्रोग्लिया क्षति या घुसपैठियों के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील थी।
• शोधकर्ताओं को उम्मीद है कि उनके निष्कर्षों से ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर और अल्जाइमर रोग जैसे न्यूरोलॉजिकल विकारों के लिए नए उपचार होंगे।

झरना: साल्क संस्थान

मानव प्रतिरक्षा प्रणाली और मस्तिष्क के चौराहे पर स्थित माइक्रोग्लिया, विशेष मस्तिष्क प्रतिरक्षा कोशिकाएं हैं जो विकास और बीमारी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं। हालांकि माइक्रोग्लिया का महत्व निर्विवाद है, मॉडलिंग और इसका अध्ययन करना एक मुश्किल काम है।

कुछ मानव कोशिकाओं के विपरीत जिनका शरीर के बाहर या गैर-मानव मॉडल में अध्ययन किया जा सकता है, मानव मस्तिष्क जैसे वातावरण से निकाले जाने पर मानव माइक्रोग्लिया का अध्ययन करना मुश्किल होता है।

इस बाधा को दूर करने के लिए, साल्क वैज्ञानिकों ने एक ऑर्गेनॉइड मॉडल विकसित किया: कोशिकाओं का त्रि-आयामी संग्रह जो मानव ऊतकों की विशेषताओं की नकल करता है। यह मॉडल शोधकर्ताओं को मानव-व्युत्पन्न जीवित ऊतक में पहली बार मानव माइक्रोग्लिया के विकास और कार्य का अध्ययन करने की अनुमति देता है।

इसके अलावा, वैज्ञानिकों ने मैक्रोसेफलिक ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर (ऐसी स्थिति जिसमें शिशु के सिर की परिधि अन्य शिशुओं के 97 प्रतिशत से अधिक है) से पीड़ित बच्चों के माइक्रोग्लिया की जांच की, ताकि यह निर्धारित किया जा सके कि मस्तिष्क का वातावरण अधिक प्रतिक्रियाशील के विकास को प्रभावित करता है या नहीं। microglia.

निष्कर्ष, में प्रकाशित कक्ष 11 मई, 2023 को, प्रतिरक्षा कोशिकाओं और मस्तिष्क की परस्पर क्रिया के महत्व पर प्रकाश डालें, और इसकी समझ में सुधार करें न्यूरोडीजेनेरेटिव और विकास संबंधी बीमारियाँ, जैसे कि ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर और अल्जाइमर रोग।

“मस्तिष्क के वातावरण के बाहर, माइक्रोग्लिया लगभग सभी कार्य और अर्थ खो देते हैं,” प्रोफ़ेसर रस्टी गेज, प्रमुख लेखक और वीआई और जॉन एल्डर चेयर इन रिसर्च इन एज-रिलेटेड न्यूरोडीजेनेरेटिव डिज़ीज़ कहते हैं।

“हम जानते थे कि अगर हम मानव माइक्रोग्लिया का अध्ययन करने के लिए मानव मस्तिष्क के पर्यावरण को दोहराने का एक तरीका खोज सकते हैं, तो अंत में हमारे पास यह जांचने के लिए एक उपकरण होगा कि स्वस्थ और रोगग्रस्त मस्तिष्क माइक्रोग्लिया को कैसे प्रभावित करता है, और पारस्परिक रूप से, कितना स्वस्थ और रोगग्रस्त मस्तिष्क माइक्रोग्लिया को प्रभावित करें। माइक्रोग्लिया में। माइक्रोग्लिया मस्तिष्क को प्रभावित करती है।

लगभग 10 साल पहले उभर कर आया, कोशिका और मानव अध्ययन के बीच की खाई को पाटने के लिए ऑर्गेनॉइड एक प्रमुख उपकरण बन गया है। ऑर्गेनॉइड अन्य प्रयोगशाला प्रणालियों की तुलना में मानव विकास और अंग निर्माण की बेहतर नकल कर सकते हैं, जिससे शोधकर्ताओं को यह अध्ययन करने की अनुमति मिलती है कि ड्रग्स या रोग मानव कोशिकाओं को अधिक यथार्थवादी सेटिंग में कैसे प्रभावित करते हैं।

ब्रेन ऑर्गेनॉइड आमतौर पर कल्चर डिश में उगाए जाते हैं, लेकिन ऑर्गेनॉइड संरचनात्मक और कार्यात्मक रूप से रक्त वाहिकाओं की कमी, कम जीवित रहने के समय और विभिन्न सेल प्रकारों (जैसे माइक्रोग्लिया) को बनाए रखने में असमर्थता से सीमित होते हैं।

गेज के पूर्व पोस्टडॉक्टरल शोधकर्ता सह-लेखक अबेद मंसूर कहते हैं, “एक मस्तिष्क ऑर्गेनॉइड मॉडल बनाने के लिए जिसमें परिपक्व माइक्रोग्लिया शामिल है और हमें उनकी जांच करने की इजाजत देता है, हमने मानव मस्तिष्क के समान वातावरण बनाने के लिए एक उपन्यास प्रत्यारोपण तकनीक का इस्तेमाल किया।” प्रयोगशाला और अब जेरूसलम के हिब्रू विश्वविद्यालय में प्रोफेसर सहायक।

“तो, हम अंत में एक मानव मस्तिष्क को व्यवस्थित करने में सक्षम थे जिसमें मानव माइक्रोग्लिया के विकास, व्यवहार और कार्य को ऑर्केस्ट्रेट करने के लिए आवश्यक सभी विशेषताएं थीं।”

पिछले मॉडलों के विपरीत, शोधकर्ताओं ने एक मानव मस्तिष्क अंग बनाया जिसमें माइक्रोग्लिया था और मानव मस्तिष्क के समान वातावरण, जिसने अंततः उन्हें मस्तिष्क के विकास के दौरान माइक्रोग्लिया पर पर्यावरणीय प्रभावों को देखने की अनुमति दी।

उन्होंने पाया कि SALL1 नामक एक विशिष्ट प्रोटीन ग्यारह सप्ताह के विकास में दिखाई दिया और माइक्रोग्लिअल पहचान की पुष्टि करने और परिपक्व कार्य को बढ़ावा देने के लिए कार्य किया। इसके अलावा, उन्होंने पाया कि मस्तिष्क के वातावरण के लिए विशिष्ट कारक, जैसे कि TMEM119 और P2RY12 प्रोटीन, माइक्रोग्लिया के कार्य करने के लिए आवश्यक थे।

अध्ययन के एक अन्य लेखक, एसोसिएट प्रोफेसर एक्सल निम्मरजान कहते हैं, “मानव मस्तिष्क का एक मॉडल बनाना जो मानव मस्तिष्क के पर्यावरण को प्रभावी ढंग से दोहरा सकता है, बहुत ही रोमांचक है।”

“इस मॉडल के साथ, हम अंततः जांच कर सकते हैं कि मानव मस्तिष्क के पर्यावरण के भीतर मानव माइक्रोग्लिया कैसे कार्य करता है।”

जैसा कि टीम ने माइक्रोग्लिया के बारे में अधिक सीखा, मस्तिष्क पर्यावरण और माइक्रोग्लिया के बीच संबंधों का महत्व स्पष्ट हो गया, खासकर रोग सेटिंग्स में।

लैब ने पहले ऑटिज्म स्पेक्ट्रम विकार वाले लोगों से प्राप्त न्यूरॉन्स की जांच की और पाया कि उनके न्यूरॉन्स तेजी से बढ़े और उनके विक्षिप्त समकक्षों की तुलना में अधिक जटिल शाखाएं थीं।

नए ऑर्गेनॉइड मॉडल के साथ, टीम पूछ सकती है कि क्या उन तंत्रिका संबंधी अंतरों ने मस्तिष्क के वातावरण को बदल दिया और माइक्रोग्लिया के विकास को प्रभावित किया।

ऐसा करने के लिए, उन्होंने तीन लोगों की त्वचा के नमूनों से प्राप्त माइक्रोग्लिया की तुलना मैक्रोसेफेलिक ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर बनाम मैक्रोसेफली वाले तीन विक्षिप्त लोगों से की।

शोधकर्ताओं ने पाया कि ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिसऑर्डर से पीड़ित लोगों ने उन तंत्रिका संबंधी अंतरों को प्रदर्शित किया, जिन्हें टीम ने पहले नोट किया था, और यह कि माइक्रोग्लिया उनके बढ़ते वातावरण में उन अंतरों से प्रभावित थे।

इस न्यूरॉन-निर्भर पर्यावरणीय परिवर्तन के कारण, माइक्रोग्लिया क्षति या घुसपैठियों के प्रति अधिक प्रतिक्रियाशील हो गई, एक खोज जो कुछ लोगों में देखी गई मस्तिष्क की सूजन की व्याख्या कर सकती है ऑटिज्म स्पेक्ट्रम डिस्ऑर्डर.

चूंकि यह एक छोटे नमूने के आकार के साथ एक प्रारंभिक अध्ययन था, टीम भविष्य में अतिरिक्त लोगों से उनके निष्कर्षों को सत्यापित करने के लिए अधिक माइक्रोग्लिया की जांच करने की योजना बना रही है। उनका उद्देश्य अन्य न्यूरोडीजेनेरेटिव और विकासात्मक बीमारियों का अध्ययन करने के लिए अपने शोध का विस्तार करना है ताकि यह देखा जा सके कि माइक्रोग्लिया रोग की शुरुआत में कैसे योगदान करती है।

“मस्तिष्क को विखंडित करने के बजाय, हमने इसे स्वयं बनाने का फैसला किया,” गेज़ की प्रयोगशाला में पूर्व पोस्टडॉक्टोरल शोधकर्ता और अब म्यूनिख के तकनीकी विश्वविद्यालय में सहायक प्रोफेसर सह-लेखक साइमन शेफर कहते हैं।

“अपने स्वयं के मस्तिष्क मॉडल का निर्माण करके, हम नीचे से ऊपर काम कर सकते हैं और समाधान देख सकते हैं जो ऊपर से नीचे देखना असंभव हो सकता है। हम अपने मॉडल को और बेहतर बनाने और मस्तिष्क और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच संबंधों को उजागर करने की उम्मीद कर रहे हैं।”

अन्य लेखकों में मोनिक पेना, सईद घासमज़ादेह, लिसा मिशेल, अमांडा मार, डाफ्ने क्वांग, सारा स्टंपफ और साल्क इंस्टीट्यूट के क्लारा बाक शामिल हैं; जोहान्स सीएम श्लाचेत्ज़की, एडिसन जे। लाना, और यूसी सैन डिएगो के क्रिस्टोफर के। ग्लास; म्यूनिख के तकनीकी विश्वविद्यालय से इरेन सेंटिस्टेबन; और यरुशलम के हिब्रू विश्वविद्यालय के राघद ज़घल।

धन: कार्य को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान (R01 AG056306, R01 AG057706, R01 AG056511, R01 AG061060, R01 NS108034, U19 NS123719, NCI CCSG: P30 014195, NCI CCSG: P30 0195), द अमेरिकन GSG: P3 द्वारा समर्थित किया गया था 0 014195, एनसीआई CCSG: P30 0195), द अमेरिकन GSG: P30195, NCI CCSG: P30 0195)। एलेन फ्रंटियर्स ग्रुप (अनुदान 19PABHI34610000), ब्रेन एंड बिहेवियरल रिसर्च फाउंडेशन (27685 और 30421), जर्मन रिसर्च फाउंडेशन (500300695), मिल्की वे रिसर्च फाउंडेशन, एनेट सी. मर्ले-स्मिथ और रॉबर्ट एंड मैरी जेन एंगमैन फाउंडेशन, यूरोपीय जैविक संगठन आणविक (ALTF 1214-2014), ह्यूमन फ्रंटियर साइंस प्रोग्राम (LT001074/2015), यूरोपियन रिसर्च काउंसिल, चैपमैन फाउंडेशन, जेबीपी फाउंडेशन और हेल्मस्ले चैरिटेबल ट्रस्ट।

इस तंत्रिका विज्ञान अनुसंधान समाचार के बारे में

लेखक: साल्क कम्युनिकेशंस
झरना: साल्क संस्थान
संपर्क करना: साल्क कम्युनिकेशंस – साल्क संस्थान
छवि: छवि का श्रेय न्यूरोसाइंस न्यूज़ को दिया जाता है।

मूल अनुसंधान: खुला एक्सेस।
“मानव माइक्रोग्लिया फेनोटाइप्स का अध्ययन करने के लिए इन विवो न्यूरोइम्यून ऑर्गेनॉइड मॉडल“रस्टी गेज एट अल द्वारा। कक्ष

अमूर्त

मानव माइक्रोग्लिया फेनोटाइप्स का अध्ययन करने के लिए इन विवो न्यूरोइम्यून ऑर्गेनॉइड मॉडल

सजगता

• एक्सनोट्रांसप्लांटेड ब्रेन ऑर्गनाइड्स के रूप में रहना मानव माइक्रोग्लिया (एचएमजी) के अध्ययन के लिए मंच
• hMG मानव-विशिष्ट ट्रांसक्रिपटामिक हस्ताक्षर प्राप्त करते हैं और मान लेते हैं रहना-पहचान के रूप में
• एचएमजी मानव मस्तिष्क के पर्यावरण की निगरानी में भाग लेते हैं और गड़बड़ी पर प्रतिक्रिया करते हैं।
• एक रोगी-व्युत्पन्न मॉडल आत्मकेंद्रित में मस्तिष्क के वातावरण से प्रेरित एक प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को प्रकट करता है

सारांश

माइक्रोग्लिया विशिष्ट मस्तिष्क-निवासी मैक्रोफेज हैं जो मस्तिष्क के विकास, होमियोस्टेसिस और बीमारी में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। हालाँकि, अब तक, मानव मस्तिष्क के वातावरण और माइक्रोग्लिया के बीच की बातचीत को मॉडल करने की क्षमता बहुत सीमित रही है।

इन सीमाओं को दूर करने के लिए, हमने एक विकसित किया रहना जेनोट्रांसप्लांटेशन दृष्टिकोण जो हमें एक शारीरिक रूप से प्रासंगिक वास्क्यूलराइज्ड इम्युनोकोम्पेटेंट ह्यूमन ब्रेन ऑर्गेनॉइड (आईएचबीओ) मॉडल के भीतर कार्यात्मक रूप से परिपक्व मानव माइक्रोग्लिया (एचएमजी) का अध्ययन करने की अनुमति देता है।

हमारा डेटा बताता है कि ऑर्गेनॉइड-निवासी एचएमजी मानव-विशिष्ट ट्रांसक्रिपटामिक हस्ताक्षर प्राप्त करते हैं जो उनके समकक्षों के समान हैं। रहना समकक्षों रहना दो फोटॉन इमेजिंग से पता चलता है कि एचएमजी मानव मस्तिष्क के पर्यावरण की निगरानी, ​​​​स्थानीय चोट पर प्रतिक्रिया करने और प्रणालीगत भड़काऊ संकेतों का जवाब देने में सक्रिय रूप से शामिल हैं।

अंत में, हम प्रदर्शित करते हैं कि यहां विकसित किए गए प्रत्यारोपित आईएचबीओ स्वास्थ्य और रोग में मानव माइक्रोग्लिया के कार्यात्मक फेनोटाइप का अध्ययन करने का अभूतपूर्व अवसर प्रदान करते हैं और ऑटिज्म के मैक्रोसेफली रोगी-विशिष्ट मॉडल में मस्तिष्क पर्यावरण-प्रेरित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के लिए प्रायोगिक साक्ष्य प्रदान करते हैं।